Nature 系列专题：2018 眼疾领域关键进展年度回顾

哮喘科技领域关键因素成果亚太区鲜为人知为我们呈现了在无论如何的 2018 年之前所取得的关键因素成果，在这些篇名之前，该科技领域的主要专家描述了他们挑选的本亚太区 3-5 项关键因素成果，详述了它们的临床冲击，以及对局限性和将来研究的冲击。

该亚太区鲜为人知的网站刊登于风湿科技领域权威医学期刊 Nature Reviews Rheumatology（冲击系数 IF：15.661）上，小编将带您充分展现哮喘科技领域第一线成果的精彩内容。

1-肥胖症的传染病和疗程

2018 年，肥胖症心脏病的疗程取得了重大成果，浮现了一种新的由护士主导的减缓血液痛风的行政方法，并有证据表明别嘌呤醇也许比非布司他具有越来越好的心微血管安全性。

关键因素成果：

以护士为主导的护理可以改善肥胖症病症的治果，而且具有成本商业价值 1

非布司他在肥胖症和肥胖症病症之前应严肃应用于 2

IL-1β诱发剂丹尼斯单炎可以传染病肥胖症心脏病而不改变血液痛风水平 3

肥胖症的行政要求

编号

引荐意见

1

卫生保健其他部门需发放卫生保健无关电子邮件，做好病症基础教育工作

卫生保健其他部门应用于哮喘学则会血液痛风要求进行达标疗程，进而发放必需的肥胖症行政

解决病症对传染病的看法，并向他们发放有关肥胖症的性质、原因、相关联、后果和疗程提议的电子邮件

2

评核肥胖症的严重相对和并发症

肥胖症的严重相对可以通过肥胖症盆的存在或技术手段上的侵蚀来评核

对腹水、白血病、慢性肾脏传染病、肥胖症、肥胖等共病应进行筛查和适当疗程

3

设定血液痛风ppm的最大限度

一般病症 6u2009mg/dl

肥胖症盆肥胖症、侵蚀性肥胖症病症 5 mg/dl

4

开始逐痛风疗程

根据存在的并发症选择减缓痛风疗程和应在疗程的ppm

应用于别嘌呤醇作为一线疗程

非布司他疗程同时存在肥胖症的病症须要严肃

适当病症对也许在开始减缓痛风疗程期间频繁暴发的肥胖症心脏病有传染病措施，有传染病肥胖症心脏病的联合行动

5

监测血液痛风和硫酸铜痛风疗程以达到最大限度

每月监测血液痛风，直到达到最大限度

频繁的随访病症也许有助于坚持疗程

适当逐痛风疗程充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考资料：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞核人体内是 RA 潜在的核酸疗程简而言之

长期以来细胞核人体内一直是海洋生若无学的第一线，但在无论如何的十年之前，我们逐渐认识到细胞核海洋生若无光能学在恒定免疫细胞核功能方面的重要性。2018 年的功能研究早就强调细胞核人体内是类风湿腿部炎的潜在疗程靶点。

如何通过新陈人体内来转录黏膜的呢？下面我们来看类风湿腿部炎 (RA) 之前细胞核人体内恒定内皮和免疫细胞核的黏膜操作过程，如下上图所示。己糖嘌呤 2 (Hexokinase 2, HK2) 诱导 RA 腿部成纤维细胞核所发滑膜细胞核的摧残性。通过羟化酶酶 GPR91 吸收的羟化酶可借游离细胞核的微血管生成，通过低氧可借系数 1α(HIF1α) 恒定微血管游离趋化系数 (VEGF) 生成。单核细胞核会之前灭活细胞核内裂解酶嘌呤 3β(GSK3β) 引致糖酵解和氧化酪尿素酸减低，活性氧生成减低，细胞核核膜电位减低，细胞核核无关膜的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键因素成果：

成纤维细胞核所发滑膜细胞核超糖酵解，表达大量己糖嘌呤 2 (hexokinase 2, HK2)，诱导其摧残性状；阻断 HK2 是一种新的疗程方式而 1

通过羟化酶酶 GPR91 摄取的羟化酶可借游离细胞核的微血管生成性状，通过低氧可借系数 1α诱导微血管游离趋化系数分泌，引致迁移、摧残和微血管激发减低 2

在类风湿性腿部炎和冠状动脉传染病之前，细胞核内裂解酶嘌呤 3β简而言之诱导依赖于内质网到细胞核核转运矿若无质，细胞核会的人体内活动减低 3

参考资料：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 肺癌功能之前化学若无质组的效用

种系统地疾患（SLE）是多器官诱发传染病的展现，它是由病原体抵御简而言之的过度再造和对最基本的生命组裂解部分的免疫定位导致。在 2018 年，排泄免疫和候选病菌的亢进扩张视作 SLE 肺癌功能之前最第一线的关键因素成果。

关键因素成果：

在狼疮易感豚鼠和种系统地疾患 (SLE) 病症亚群之前，病菌从小肠移往到肝脏，也许驱动趋化系数无关突变的表达和自身病菌的显现出 1

对核糖体 Ro60 的原始酵母菌共栖就是指若无进行免疫启动，可使易感个体显现出病理诱发和传染病无关的诱发 2

与低温症候群病症类似于，SLE 病症排泄菌种多所发性受限；相比之下，这两组病症的鼻腔菌种组裂解有较大差异 3

下面是也许导致 SLE 肺癌的致病海洋生若无功能平面上图：在健康人群之前，排泄阻隔完好，由多种品种组裂解的排泄菌种始终保持各种因素状况。暴发明显的种系统地疾患 (SLE) 也许与排泄菌种多所发性受限和排泄阻隔损毁有关，从而引致许多不同的菌种无关的免疫亢进。酵母菌移往到通气淋巴结和肝脏可引致芳基烃酶 (AhR) 种系统的激活、I 型趋化系数 (IFN) 无关突变的表达减低以及自身病菌的显现出。现代排泄定植形成 B 细胞核库，并且有助于化学若无质群品种的适度和对涉及诱发肺癌内源性的人类自身炎原的酵母菌直向就是指若无的敏感性。漏出于酵母菌直系就是指若无可以引发自身病菌（例如核糖核细胞核内 Ro60）的显现出。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考资料：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻破天然 Wnt 诱发剂来优化疗程

Wnt 频率游离细胞核简而言之是在此之前用于颚痛风的裂解人体内化学疗法的最大限度。2018 年的研究揭示了越来越多关于介导压制 Wnt 无关频率游离细胞核的电子邮件，包括天然 Wnt 诱发功能和新的裂解人体内频率闭环，可以用来克服局限性疗程带来的挑战。

关键因素成果：

介导 Wnt 诱发剂在颚骨之前的调低，这也许是炎硬化细胞核内化学疗法的裂解人体内效用的SDK期原因，也也许是炎 Dickkopf 无关细胞核内 1 化学疗法的有限药用价值的原因 1-2

Wnt1 频率闭环也许是一种新的低密度脂细胞核内酶无关细胞核内 5 (LRP5) 独立的裂解人体内简而言之 3

以前认为刚毛尿素醇-1-磷酸酯是氨酸系数，现今也许是炎吸收疗程的靶点 4

针对经典作品 Wnt 频率游离细胞核的化学疗法带来的挑战有很多：针对低密度脂细胞核内酶无关细胞核内 5 (LRP5) 诱导的 Wnt 频率转导 (Wnt/LRP5 频率转导) 的炎硬化剂疗程的初始ppm虽然是裂解人体内的，但则会引发天然 Wnt 诱发剂的调低，并在后续相同ppm的疗程之前被高频率。随着时间的推移，这种调低诱发了疗程的裂解人体内效用，引致「疗程SDK」。2018 年确定了包含 Wnt 频率转导和刚毛尿素醇-1-磷酸酯频率简而言之在内的裂解（或半裂解）频率简而言之。这些简而言之否受到天然 Wnt 诱发剂调低的限制尚不正确。攻破 Wnt 诱发剂调低的其他方法是阻断多种诱发剂或引进无疗程期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考资料：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-功能性 JAK 诱发剂时代的即将来临

Janus 嘌呤（JAK）诱发剂（jakinibs）通过大量介导核酸下游频率游离细胞核，可必需疗程诱发性传染病和风湿性传染病。现今早就研发出新的 JAK 诱发剂，可以功能性诱发个体 JAK 细胞核简而言之，占有越来越窄介导谱，但这些诱发剂与现有药若无相比如何？

关键因素成果：

Filgotinib 是一种 JAK1 功能性诱发剂，在银屑病腿部炎的疗程之前总体，且不会意想不到的安全性问题 1

非甾体类炎炎药拒绝接受的强直性脊柱炎病症采用 Filgotinib 总体 2

2 个 III 期乳癌显然功能性 JAK1-upadacitinib 在 RA 之前的必需性 3-4

参考资料：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

撰稿人： 高薇