Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展年度详述

风湿病应用领域决定功能性十分困难上半年回顾为我们呈现了在依然的 2018 年之前所取得的决定功能性十分困难，在这些社论之前，该应用领域的主要专家详细描述了他们挑选的本上半年 3-5 项决定功能性十分困难，摘录了它们的医学制约，以及对现阶段和未来研究者的制约。

该上半年回顾在线发表于风湿应用领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（制约因子 IF：15.661）上，小编将带您领略风湿病应用领域前沿十分困难的精彩内容。

1-高血压的持续性和病人

2018 年，高血压发作的病人取得了重大十分困难，单单现了一种在此之后由牙医实质上的提高血清排泄的管理机构方法，并有证据断定别嘌呤醇和确实比非布司他具有更好的心肾脏安全功能性。

决定功能性十分困难：

以牙医为实质上的护理可以改善高血压病症的治果，而且具有运输成本经济性 1

非布司他在高血压和心肾脏性疾病病症之前应果断运用于 2

IL-1β衍有机体康纳单抑制可以持续性高血压发作而不偏离血清排泄水平 3

高血压的管理机构建议

编号

自荐看法

1

诊疗人员需提供者诊疗方面讯息，做好病症教育社会活动

诊疗人员运用于风湿病学会血清排泄建议进行符合要求病人，进而提供者有效性的高血压管理机构

解决病症对性疾病的看法，并向他们提供者有关高血压的功能性质、诱因、关联、后果和病人方案的讯息

2

评量高血压的严重以往和胃癌

高血压的严重以往可以通过高血压石的存在或具体方法上的侵蚀来评量

对高血压、冬瓜尿病、慢功能性肾脏性疾病、心肾脏性疾病、哮喘性疾病等共病应进行前列腺癌和适当病人

3

的游戏血清排泄浓度的要能

一般病症 6u2009mg/dl

高血压石高血压、侵蚀功能性高血压病症 5 mg/dl

4

开始降于排泄病人

根据存在的胃癌可选择提高排泄病人和起始病人的静脉注射

运用于别嘌呤醇和作为一线病人

非布司他病人同时存在心肾脏性疾病的病症需要果断

必要病症对确实在开始提高排泄病人期间频繁暴发的高血压发作有持续性措施，有持续性高血压发作的行动计划

5

监测血清排泄和滴定排泄病人以达到要能

每月监测血清排泄，直到达到要能

频繁的随访病症确实借以坚定不移病人

必要降于排泄病人充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

引文：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞膜细胞内是 RA 潜在的靶向病人除此以外

依然细胞膜细胞内一直是有机体化学的前沿，但在依然的十年之前，我们逐渐认识到细胞膜有机体能量学在通气抗体功能不足之处的重要功能性。2018 年的前提研究者已经重申细胞膜细胞内是类风湿高血压的潜在病人靶点。

如何通过新陈细胞内来调控水肿的呢？比如说我们来看类风湿高血压 (RA) 之前细胞膜细胞内通气基质和抗体的水肿过程，如下布上图。己冬瓜蛋白激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 激活 RA 关节成胸腺膜由此可知滑膜细胞膜的蹂躏功能性。通过琥珀酸复合器物 GPR91 能吸收的琥珀酸抑制作用于游离膜的肾脏转化成，通过低氧抑制作用于因子 1α(HIF1α) 通气肾脏内皮生长因子 (VEGF) 转化成。的单介导膜之前灭活细胞内人工糖苷蛋白激酶 3β(GSK3β) 导致催化反应和氧化甲状腺激素缩减，活功能性氧转化成缩减，细胞质膜电位缩减，细胞质方面膜的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

决定功能性十分困难：

成胸腺膜由此可知滑膜细胞膜超催化反应，重申大量己冬瓜蛋白激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，激活其蹂躏表型；阻绝 HK2 是一种在此之后病人策略 1

通过琥珀酸复合器物 GPR91 摄取的琥珀酸抑制作用于游离膜的肾脏转化成表型，通过低氧抑制作用于因子 1α激活肾脏内皮生长因子分泌，导致迁移、蹂躏和肾脏萌发缩减 2

在类风湿功能性高血压和血栓性疾病之前，细胞内人工糖苷蛋白激酶 3β除此以外激活依赖于内质网到细胞质发运锰，介导膜的细胞内活动缩减 3

引文：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 中风前提之前微有机体组的抑制作用

系统化皮肤病（SLE）是多心脏神经性性疾病的体现，它是由宿主防御除此以外的过度活化和对最基本的全人类组成部分的抗体识别导致。在 2018 年，消化系统抗体和候选病原体的失调扩张成为 SLE 中风前提之前讯息化的决定功能性十分困难。

决定功能性十分困难：

在狼疮易感小鼠和系统化皮肤病 (SLE) 病症亚群之前，病原体从小肠转到到肝细胞，确实涡轮类似器物方面基因组的重申和自身抑制体的造成 1

对核冬瓜体 Ro60 的原始大肠杆菌共栖共同点器物进行抗体启动，可使易感个体造成认知神经性和性疾病方面的神经性 2

与干燥肉瘤病症相似，SLE 病症消化系统菌种多由此可知功能性受限；来得之下，这两组病症的口腔菌种组成有非常大歧异 3

比如说是确实导致 SLE 中风的感染性有机体前提示意布：在卫生人群之前，消化系统屏障完好，由多种器物种组成的消化系统菌种处于动态平衡状态。暴发轻微的系统化皮肤病 (SLE) 确实与消化系统菌种多由此可知功能性受限和消化系统屏障受损有关，从而导致许多不同的菌种方面的抗体失调。大肠杆菌转到到引流淋巴结和肝细胞可导致苯基烃复合器物 (AhR) 系统的激活、I 型类似器物 (IFN) 方面基因组的重申缩减以及自身抑制体的造成。早期消化系统定植形成 B 细胞膜库，并且借以微有机体群器物种的平衡和对涉及神经性中风特异性的全人类自身抑制原的大肠杆菌直向共同点器物的敏感功能性。暴露于大肠杆菌直系共同点器物可以导致自身抑制体（例如核冬瓜色吡啶酸 Ro60）的造成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

引文：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-进占天然 Wnt 衍有机体来优化病人

Wnt 频谱神经除此以外是目前用于痛风的人工合成细胞内化学疗法的要能。2018 年的研究者阐释了更多关于内源功能性控制 Wnt 方面频谱神经的讯息，包括天然 Wnt 抑制前提和在此之后人工合成细胞内频谱渠道，可以用来克服现阶段病人随之而来的挑战。

决定功能性十分困难：

内源功能性 Wnt 衍有机体在颅之前的降于至，这确实是抑制硬质细胞化学疗法的人工合成细胞内抑制作用的平台期诱因，也确实是抑制 Dickkopf 方面细胞 1 化学疗法的有限功效的诱因 1-2

Wnt1 频谱渠道确实是一种在此之后低密度脂细胞复合器物方面细胞 5 (LRP5) 独立的人工合成细胞内除此以外 3

直到今天认为鞘吡啶醇和-1-吡咯是偶联因子，今天确实是抑制能吸收病人的靶点 4

针对当今 Wnt 频谱神经的化学疗法随之而来的挑战有很多：针对低密度脂细胞复合器物方面细胞 5 (LRP5) 激活的 Wnt 频谱转导 (Wnt/LRP5 频谱转导) 的抑制硬质剂病人的初始静脉注射虽然是人工合成细胞内的，短时间内导致天然 Wnt 衍有机体的降于至，并在后续相同静脉注射的病人之前被放大。随着等待时间的推移，这种降于至抑制了病人的人工合成细胞内抑制作用，导致「病人平台」。2018 年确定了涵盖 Wnt 频谱转导和鞘吡啶醇和-1-吡咯频谱除此以外在内的人工合成（或半人工合成）频谱除此以外。这些除此以外是否受到天然 Wnt 衍有机体降于至的限制尚不清楚。进占 Wnt 衍有机体降于至的其他方法是阻绝多种衍有机体或导入无病人期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

引文：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-可选择功能性 JAK 衍有机体时代的到来

Janus 蛋白激酶（JAK）衍有机体（jakinibs）通过大量细胞膜因子靶向河段频谱神经，可有效性病人神经性功能性性疾病和风湿功能性性疾病。今天已经技术开发单单在此之后 JAK 衍有机体，可以可选择功能性抑制个体 JAK 细胞膜除此以外，拥有更窄细胞膜因子可知，但这些衍有机体与现有口服来得如何？

决定功能性十分困难：

Filgotinib 是一种 JAK1 可选择功能性衍有机体，在银屑病高血压的病人之前值得注意，且没难以置信的安全功能性问题 1

酮类类抑制炎药无效的强直功能性脊柱炎病症采用 Filgotinib 值得注意 2

2 个 III 期医学试验证明可选择功能性 JAK1-upadacitinib 在 RA 之前的有效性功能性 3-4

引文：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

总编辑： 高薇