基于肠促胰素的血糖高度集中：未来 50 年的发展

肠亦同皮质醇素（Incretin）是一类在食物营养气态焦虑下，由大肠内腺体细胞会多胺腺体的孕酮，可通过亦同进β细胞会的生长孕酮腺体、抑制α细胞会不适当的皮质醇升糖素腺体、迟滞十二指肠排空及抑制食欲等多个途径参与机体摄入量稳态通气。

在依然的十年里，基于肠亦同皮质醇素的放射治疗用毒药，包含皮质醇高摄入量素样胺 1（GLP-1）酶抑制作用和二胺基胺酶（DPP-4）抑毒药品，提升了对 2 型式哮喘的主体管理。以外的放射治疗可选择包含长效 GLP-1 酶抑制作用、GLP-1 小分子和系统化生长孕酮以比较简单%混搭的复合毒药品以及肺部内嵌的可经常性输注 GLP-1 酶抑制作用的微型式阻碍气化。

期望，低浓度或吸入 GLP-1 小分子或许会带入现实生活。此外，低浓度亦同 GLP-1 腺体剂如通过 G 抗原氨酸酶、氢法尼醇 X 酶（FXR）以及 G 抗原氨酸胆汁酸激活酶（TGR5）以外仍在科学研究先决条件。

GLP-1 与其它十二指肠肠孕酮如 YY 胺、皮质醇高摄入量素、十二指肠泌素、依赖性亦同生长孕酮（GIP）、肠亦同皮质醇酶胺、皮质醇泌素，血管活性肠胺（VIP）以及卵巢腺苷酸环化酶激活胺（PACAP）的建构或许增大 GLP-1 下降摄入量和增重的不稳定性。基于肠亦同皮质醇素放射治疗在其它信息技术的系统设计也受到越来越多的关切，如 1 型式哮喘、糖代谢异常、肥胖症、多囊卵巢病症、非酒精性脂肪性肺炎（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经系统凋亡肿瘤等总体。

因此，在期望几年基于肠亦同皮质醇素的放射治疗或许未必局限 2 型式哮喘。这篇文章是 Diabetologia 新闻周刊「期望 50 年」户外活动华盛顿邮报系列中的的一篇，以节日 Diabetologia 新闻周刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠亦同皮质醇素放射治疗的「确和有情」

基于肠亦同皮质醇素放射治疗的转变是降糖新用毒药系统化科学研究极为成功且具代表性的例子。在体液科学研究中的发现，低浓度和低浓度后生长孕酮腺体的增大量不同，随后发现这一现象的理由是肠亦同皮质醇素 GIP 和 GLP-1 的抑制作用。科学研究者多胺和制备了这些胺孕酮并通过低浓度至 2 型式哮喘肿瘤，由此发现了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑毒药品被确认为提升催化抑制作用 GLP-1 的必需途径。

现今，有不同类型式的 DPP-4 抑毒药品可以用到，尽管其结构设计和毒药代动力学相当程度区别，但这些中的间体的毒药效学属性和外科大略相似。各种 GLP-1 小分子已选用不同的缩短模式（如交换、甘油侧链、共价氨酸大分子以及制备基于微球的缓效毒药品）。

一般而言，GLP-1 小分子可以统称短效（主要管控餐后摄入量）和长效（24 每隔具备活性、主要管控空腹摄入量及减小餐后摄入量波动）两种毒药品。不同 GLP-1 小分子和 DPP-4 抑毒药品的属性使得基于肠亦同生长孕酮的放射治疗较为个性化。

基于肠亦同皮质醇素放射治疗的无疑：以外必须看不到的

GLP-1 酶抑制作用信息技术确实的转变主要集中的在长效毒药品（即每周或更为长间隔时间注射一次）和极为四通八达的给毒药系统及注射笔设备。以外，各种一周一次 GLP-1 酶抑制作用之前被仿效或位处小鼠先决条件。鉴于其放射治疗窗狭窄，假定为降糖缺点和十二指肠大肠副抑制作用二者之间的抵消，比起除此以外的中的间体，期望的长效 GLP-1 酶抑制作用促使提升治果而副抑制作用减小或许不太或许。

其它包含肺部内嵌的微型式阻碍气化，必须连续 6 个月或更为长间隔时间无罪释放艾塞那胺。另外，有些国家有 GLP-1 小分子和系统化生长孕酮以比较简单%复合的混搭剂。这种复合毒药品与个别中的间体比起优势在于主体上能更为佳地管控糖化铁离子（HbA1c）且较 GLP-1 酶抑制作用单毒药放射治疗头痛副抑制作用注意到赴援更为低。

与开发长效中的间体/毒药品的转变趋势比起应将，促使概述其放射治疗创造力甚至短效 GLP-1 小分子对于管控餐后摄入量也将带入热点。期望中的间体的寿命较短效毒药品更为短均 1 ~2 h，这些中的间体或许作为长效 GLP-1 酶抑制作用或小分子对系统化生长孕酮放射治疗的补足。短效 GLP-1 小分子的一个缺点是头痛和呕吐的注意到赴援很高。以外，一周一次的低浓度 DPP-4 抑毒药品也即将科学研究中的。

基于肠亦同皮质醇素放射治疗的无疑：以外还未看不到的

给毒药的新途径

低浓度 GLP-1 必须实质上使摄入量恢复正常，且 GLP-1 小分子具较顶多的降摄入量不稳定性，但皮射仍不能使许多肿瘤摄入量恢复正常。经过DPP-4 抑毒药品放射治疗，HbA1c

其它给毒药分析方法包含：吸入毒药品，但肺中的 GLP-1 的局部增殖不稳定性或许限制这种分析方法；口腔或肛门给毒药，依然之前相当程度概述，但不太或许在外科实践中的系统设计；GLP-1 同样进入体液循环系统（如脊柱或低浓度）的给毒药途径在期望或许必需促使概述。

增强催化抑制作用 GLP-1 腺体是期望值得概述的意图。以外针对大肠 L 细胞会 G 抗原氨酸酶（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的意图也就是说必须管控摄入量，但管控摄入量必需的中的间体相容性顶多。其它可选择包含营养实负荷，主要是抗原质成分。事实上，肥胖症移植康复催化抑制作用 GLP-1 含量增大了约 5 – 10 倍，这强烈支持焦虑催化抑制作用 GLP-1 腺体的理论依据，但是以外还未发现理想的焦虑 L 细胞会腺体 GLP-1 的分析方法。

可以想象，在期望 50 年，基因放射治疗或许降到一个尤其的外科系统设计水平。通过基因放射治疗系统设计，皮质醇高摄入量素原通过基因放射治疗系统设计（如能用腺病毒）转移到其它类型式的细胞会或许会导致催化抑制作用 GLP-1 腺体增多。

GIP 酶抑制作用和特异性

由于其必须增强餐后焦虑生长孕酮腺体的生理抑制作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖用毒药。然而，不同于 GLP-1，GIP 在 2 型式哮喘肿瘤中的亦同生长孕酮腺体抑制作用未必突出，甚至有报导 GIP 必须增大皮质醇高摄入量素水平。在高摄入量小鼠式中的，化学修饰的 GIP 小分子具一定的降摄入量不稳定性，但并从未在 2 型式哮喘肿瘤中的进行飞行测试。

同时，在食草小鼠式中的，GIP 特异性必须提升皮质醇岛坦赴援正当肥胖症转变，但举例来说地，这类锌也尚未在哮喘或肥胖症肿瘤中的进行飞行测试。鉴于 GIP 在亦同进生长孕酮腺体和脂肪沉积总体存在以外显然的不稳定性，我们不能肯定 GIP 酶抑制作用或特异性能发挥放射治疗抑制作用。

双/多肽

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺类孕酮也有降糖抑制作用。在小鼠式中的，激活皮质醇高摄入量素酶必须提升肥胖症和生长孕酮抵挡。虽然 GIP 和皮质醇高摄入量素在 2 型式哮喘和肥胖症肿瘤中的的外科放射治疗中的或许并从未显出借助于能够的证据，但在不久的将来这些孕酮与 GLP-1 联用或许带入一种新的放射治疗意图。通过造成了复合胺，各种酶可以多肽激活或阻断。如十二指肠泌酸通气素不均能激活 GLP-1 也能激活皮质醇高摄入量素酶。复合胺的多胺用到毒药对不同酶的敏感性最优化。

三重抑制作用可抑制作用到 GLP-1、GIP 和皮质醇高摄入量素酶。也就是说来说，联合胺的抑制作用应将该不错，然而，由于群体孕酮抑制作用的简单化以及每种胺副抑制作用的叠加，相应复合胺结构设计使增重和摄入量管控降到最佳缺点仍具一定的再一。另外的一个再一是外科前科学研究向外科科学研究的并存，由于存在类群的区别，在体液中的必需相应与不同酶敏感性二者之间的抵消以降到最佳缺点。

来自大肠的其它用毒药放射治疗内源性

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确认为极其重要的具肠亦同皮质醇素抑制作用的孕酮，其它大肠比如说的气态也参与了糖和能量稳态通气，从而带入期望的放射治疗内源性。如比如说于 L 细胞会的孕酮胺 YY（PYY）具较顶多的抑制食欲的不稳定性，或许为放射治疗肥胖症和 2 型式哮喘提供另外的途径。显然，由十二指肠ε细胞会腺体的色氨酸，必须亦同进饥饿。

因此，拮抗色氨酸的抑制作用或许带入下降增重的必需意图。其他十二指肠肠孕酮，如十二指肠泌素、皮质醇泌素、胆囊松弛素、血管活性肠胺以及卵巢腺苷酸环化酶激活胺在生理含量下可以焦虑生长孕酮腺体。因此，也就是说这些孕酮可以用到 2 型式哮喘的放射治疗。

确实有科学研究说明，高含量胆汁酸与 GLP-1 含量增大和摄入量提升有关，或许是通过激活大肠内腺体 L 细胞会的 FXR 和 TGR5 缺少。因此，这些酶也或许带入通过增大 GLP-1 的腺体降到放射治疗目的的潜在内源性。之后，越来越多的证据说明大肠菌群的显然必须影响皮质醇岛坦赴援和代谢。因此，通气大肠细菌的组成也或许带入期望 2 型式哮喘的放射治疗意图。

从肥胖症移植手术放射治疗经验中的发现的用毒药放射治疗意图

有大量 2 型式哮喘肿瘤通过放射治疗使哮喘纾缓，因此，有医生提借助于放射治疗可以作为 2 型式哮喘肿瘤甚至一些病态肥胖症肿瘤的薄弱的放射治疗意图。但受限于介入放射治疗围移植手术期的死亡赴援危险性、吸收经常性及其它并发症，我们未必认为在期望 50 年肥胖症移植手术将之后转变带入一种尤其系统设计放射治疗大分析方法。然而，以外的肥胖症移植手术必须监督以后的科学研究，即镜像术后体内的的孕酮推移情况的用毒药放射治疗意图。

到以外为止，科学研究重点在于肠亦同皮质醇素 GIP 和 GLP-1。概述肥胖症移植康复哮喘纾缓的功能或许有助于确定其它潜在的保守放射治疗意图的因素。这些功能包含十二指肠肠孕酮腺体的显然、十二指肠大肠吸收和胆汁酸腺体以及大肠菌群的推移。此外，大肠腺体的特异性，如成纤维细胞会趋化q 19 和 21，或许激活肥胖症移植康复摄入量的提升。用到毒药理学分析方法找到移植手术导致其它q的推移或许会促使帮助提升摄入量和增重。

基于肠亦同皮质醇素放射治疗的安全性缺陷

关于其会心动过速（均 GLP-1 酶抑制作用）的经常性相容性，遭遇皮质醇腺炎、皮质醇腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和脊柱衰竭（saxagliptin 的一项实验中的）的潜在危险性仅有美联社。然而，在这总体数据之后仍推测借助于很差的危险性额度比。

基于肠亦同皮质醇素放射治疗的期望全身性

以外，基于肠亦同皮质醇素的放射治疗主要局限 2 型式哮喘，但各种科学研究之前推测借助于这些用毒药在其它全身性总体有较为广阔的无疑。基于肠亦同皮质醇素放射治疗期望的一个相符全身性为糖耐量损坏（IGT）或空腹摄入量损坏（IFG）。仅有美联社对于肥胖症和糖代谢损坏的群体，GLP-1 酶抑制作用必须公共卫生哮喘的遭遇，放射治疗间隔时间非常少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验若有 DPP-4 抑毒药品对糖代谢紊乱的群体有潜在的或许。但 IFG 或 IGT 并从未公认为真正的病症，因而也从未如前所述的用毒药放射治疗指征，这也是这类群体用毒药放射治疗的主要阻碍。鉴于哮喘和 IFG/IGT 的假定相当程度直觉，这种较绝对的分类分析方法在期望必需自省。

妊娠期哮喘病患的妇女、多囊卵巢病症妇女、其它 2 型式哮喘的高危群体以及另一类病症 NAFLD 和 NASH 也或许从肠亦同皮质醇素放射治疗中的获益。

以外，肥胖症的遭遇和广为人知之前降到了广为人知病的程度。GLP-1 酶抑制作用确实在以外国家被核准用到放射治疗肥胖症，以后也有更为多这总体的系统设计。GLP-1 酶抑制作用除此以外的浓度和制剂式能否下降增重将确实其为肥胖症的未婚放射治疗分析方法。这种放射治疗的潜在或许（经常性增重下降、正当哮喘和哮喘并发症包含全身性事件）需在大型式外科实验中的促使实验者。但病症早期的群体显出借助于的或许或许未必在晚期组织起来损坏之前转变到各种因素时注意到。

确实的一些科学研究说明，可以作为 1 型式哮喘肿瘤生长孕酮放射治疗的专用放射治疗提升肿瘤摄入量管控。这种联合放射治疗在期望 50 年有否必须之后用到还将取决在其它总体有否相当程度改进，如免疫放射治疗或的单生长孕酮给毒药系统。

基于肠亦同皮质醇素放射治疗的各种全身性结局的科学研究以外即将进行。如果这些科学研究结果推测有全身性总体的获益，即使摄入量从未突出区别，基于肠亦同皮质醇素的用毒药或许在败血症放射治疗中的系统设计尤其。然而，到以外为止收尾的全身性结局试验未推测借助于 DPP-4 抑毒药品有突出的脊柱保护抑制作用，以外理由或许是科学研究设计、病症可选择和试验持续间隔时间的局限性。经常性放射治疗或 GLP-1 小分子有否也显出如此现在还尚不清楚。

之后，神经系统凋亡肿瘤期望或许带入基于肠亦同皮质醇素放射治疗的一个全身性。大量的科学研究推测，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经系统凋亡病症的小鼠式中的组织起来学和功能得到提升。确实，也有美联社帕金森病肿瘤的记忆和运动障碍也相当程度提升，从而若有基于肠亦同皮质醇素化学疗法在这一信息技术的放射治疗创造力。

如何促使提升肠亦同皮质醇素信息技术今后的科学研究？

自 GLP-1 首次确认为生长孕酮亦同泌剂已依然 30 年。许多微生物学的认识和放射治疗分析方法来自于一些系统化科学研究。然而，有关 GLP-1 尤其的生物学不稳定性中的许多新缺陷将在期望得到解析。期望 50 年，我们期望看不到更为多基于 GLP-1 及方面胺属性的放射治疗分析方法，随着全身性的范围内扩大而不再均限于降糖放射治疗，根据肿瘤的必需可选择最佳的放射治疗分析方法。依然之前注意到了许多令人惊叹的结果，期望一些意料之外的发现或许极为亦同进该信息技术的促使转变。

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主笔： 杨茜